Решение первых двух задач тре­бовало подчинения Казанского и Астраханского ханств — наследников Орды. Казанское ханство возникло в первой половине XV в. на территории бывшей Волжской Булгарии. В XV в. Казань соперничала с Москвой за влияние в Среднем Поволжье. В конце столетия Казанское ханство ос­лабело из-за раздоров и попало под влияние Русского госу­дарства. С 20-х гг. XVI в. Казань стала ареной соперниче­ства Москвы и Крыма. Подчинение Казани Крыму создава­ло бы единый враждебный фронт на южных и восточных границах Русского государства. Еще в середине XVI в. Мос­ква попыталась окончательно подчинить Казань, но поход 1549 г. окончился неудачей.

В 1551 г. при впадении в Волгу реки Свияги была пост­роена деревянная крепость Свияжск, ставшая опорным пун­ктом русских. С постройкой Свияжска Казань утратила владения на правом берегу Волги. Проживавшие здесь чуваши, мари, мордва признали русское подданство. В 1552 г. под Свияжском сосредоточилось московское войско численнос­тью около 150 тыс. человек. По дороге к Волге русские раз­били крымского хана, пытавшегося напасть на Москву. Ка­зань была осаждена. В ходе осады использовались артилле­рия, минные подкопы, подвижные укрепления (гуляй-го­род). 30-тысячный гарнизон Казани упорно сопротивлялся более месяца. 2 октября русские овладели Казанью реши­тельным штурмом, предварительно проломив стены взры­вами мин. После взятия Казани все Среднее Поволжье было присоединено к русскому государству.

В 1556 г. такая же участь постигла и Астраханское хан­ство, которое обособилось от Орды еще в XIV в., а оконча­тельно независимым стало в середине XV века. Вслед за Астраханью Москве подчинилась Ногайская Орда, выделив­шаяся из Золотой Орды в конце XIV в. и располагавшаяся в заволжских степях. В 1557 г. завершилось подчинение Баш­кирии. Сибирский хан Едигер еще в 1555 г. признал вас­сальную зависимость от Москвы. В 1581—1582 гг. атаман донских казаков Ермак Тимофеевич с небольшим отрядом (около 800 человек) перешёл Уральские горы и завоевал «Сибирское царство» — область сибирского хана Кучума, расположенную по рекам Иртышу и Оби.

В 1552 — 1556 гг. Русское государство окончательно ов­ладело Волжским торговым путем, вышло к берегам Кас­пия, добилось возможности торговать с Ираном, Индией и Китаем, открыло себе путь на средний и Южный Урал и в Сибирь. Этими военными успехами были открыты для ко­лонизации огромные пространства плодородных и малона­селенных земель. В 80-е гг. XVI века здесь возникают но­вые города — Самара, Саратов, Царицын, Уфа.

Самым опасным противником Русского государства ока­зался теперь Крым. Крымское ханство, ставшее в 70-х гг. XV в. вассалом Османской Турции, в XVI в. неоднократно совершало набеги на русские границы, захватывая в плен и угоняя в рабство население. В свою очередь, Иван Грозный мечтал о завоевании Крыма и даже вел переговоры с Лит­вой о совместном выступлении против ханства, но успеха не добился. Выступать же против Крыма в одиночку означало втягивание в большую войну с Турцией, на что у Москвы не было сил. Поэтому русское правительство ограничилось обо­ронительными мерами: сооружением на южных границах, недалеко от Тулы и Рязани, так называемой Засечной чер­ты — линии пограничных заграждений.